放射治疗是肺癌重要治疗手段之一，但放疗抵抗常导致治疗失败、肿瘤复发和不良预后等，其分子机制仍有待进一步探明。近日，南昌大学第三附属医院联合中山大学孙逸仙纪念医院和重庆大学附属肿瘤医院等科研团队在该领域取得重要突破，相关研究成果以“An HDAC4-specific PROTAC degrader achieves radiation sensitization by enhancing ferroptosis in lung cancer”为题发表于Nature Communications。 

蛋白翻译后修饰如何调控铁死亡以影响放疗反应，有待进一步研究。研究团队运用高通量筛选技术，成功鉴定出HDAC4是介导肺癌放疗抵抗的关键调控因子。机制研究显示，HDAC4主要通过其E3 SUMO连接酶活性发挥作用，即它对甲基化CpG结合域蛋白1（MBD1）进行SUMO化修饰，阻止MBD1的泛素化降解，从而稳定MBD1蛋白。稳定的MBD1随后结合到TP53和CYP1A1基因启动子的CpG岛区域，抑制其转录，进而减少脂质活性氧的生成并抑制铁死亡，最终导致放疗抵抗。基于这一机制，团队以Tasquinimod为靶头，设计并合成了PROTAC降解剂TP1。TP1通过招募CRBN E3泛素连接酶，特异性诱导HDAC4经泛素-蛋白酶体途径降解。在肺癌类器官等模型中，TP1相比Tasquinimod展现出更强的放疗增敏效果和促铁死亡作用。 

该研究揭示了HDAC4通过其SUMO化活性促进放疗抵抗的机制，并展示了靶向HDAC4的PROTAC作为放疗增敏剂的临床转化潜力。南昌大学程春、孙龙华、杨家学，张帆和江西省肿瘤医院刘志良为论文的共同第一作者。南昌大学第三附属医院桑毅、中山大学孙逸仙纪念医院胡开顺教授及重庆大学附属肿瘤医院向廷秀教授为本文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

 全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73682-0